一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰针灸审计研究所的 van Zeijl 早先对皮仰癌的（从新）基本功能既有疗展开了该系统综述，文章发备注在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数百人至死于皮仰癌，其发病领军仍逐年增长，现有 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年存活领军分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年存活领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，开刀仍是既有疗的核心内容，但毕竟改进术式，意味著使用开刀都根本无法进一步大大提较低存活领军，必须借助基本功能既有疗手段。

该系统类似物既有疗和免疫反应疗法已被表明有效，研究者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可开刀皮仰癌的就其 II/III 期既有疗，以分析（从新）基本功能既有疗对长期官能皮仰癌的。

基本功能既有疗

基本功能既有疗的既有疗主要集中所在集中于支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年存活领军 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，以外既有疗针对长期官能 II 期病症或 IV 期病症。既有疗形式除此以外既有疗、免疫反应既有疗、酪氨酸、乙改型肝炎、依赖官能 CTLA-4 特异官能、依赖官能 PD-1 特异官能、BRAF 和 MEK 制剂（参照图 1）。

图 1 皮仰癌该系统既有疗的演进

1． 既有疗

尽管底物领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌皮仰癌的标准既有疗方案，中所位存活为 5.6～11 月末。由于既往研究样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究。

2． 免疫反应既有疗

免疫反应疗法是通过介导病症免疫反应该系统、减慢免疫反应接收者来对依赖官能白血病，领域前景更佳。由于皮仰癌是免疫反应原官能最强的白血病之一，近数十年该领域研究较广， 1995 年酪氨酸 a（IFNa）被首肯使用基本功能既有疗，2011 年开始免疫反应原位制剂逐渐发端，这些免疫反应疗法有更较低的底物领军、较短的人言存活（PFS）和总存活（OS）。

1) 酪氨酸

IFNa 既有疗中叶皮仰癌的特官能并未想得到表明，FDA 首肯 IFNa 使用基本功能既有疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 试制（RCT），该试制标示出较低低剂量 IFNa 尽也许加长无复发存活（RFS）和 OS，但该研究的样本量相对较少（n = 280）且研究标示出制剂致癌官能很强。之后的 RCTs 和其他研究都未有表明 IFNa 能加长远期无集中于存活（DMFS）和 OS。

该制剂共存争议的另一个原因就是其严重的致癌官能抑制作用严重降低了病症的存活数量级。未来研究应以己任识别获益于 IFN 既有疗的亚组群体，以避免无获益群体接受避免的既有疗。现有注意到聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能加长 IIb/III-N1 期和溃疡改型病症的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正在展开或已顺利完成的长期官能皮仰癌基本功能既有疗的 III 期既有疗

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b依此观察官能研究站起OS, RFS, QoL, 致癌官能锥状况R顺利完成时间段20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹单依赖官能

依此1年较低低剂量重整IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌官能

锥状况

C

顺利完成时间段

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处置

3 年伊匹单依赖官能

依此

抗抑郁药

站起

OS, RFS, QoL, 致癌官能

锥状况

F

顺利完成时间段

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母单依赖官能

依此

1 年较低低剂量重整 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌官能

锥状况

R

顺利完成时间段

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处置

1 年帕母单依赖官能

依此

抗抑郁药

站起

OS, RFS

锥状况

R

顺利完成时间段

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹单依赖官能和抗抑郁药匹配纳武单依赖官能

依此

1 年纳武单依赖官能和抗抑郁药匹配伊匹单依赖官能

站起

OS, RFS

锥状况

C

顺利完成时间段

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

依此

抗抑郁药

站起

OS, RFS, QoL, 安全官能

锥状况

C

顺利完成时间段

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处置

1 年约达尤特尼或曲美替尼

依此

抗抑郁药

站起

OS, RFS, 安全官能

锥状况

C

顺利完成时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-聚乙二醇既有，IFN-酪氨酸，

OS-总存活，RFS-无复发存活，QoL-存活既有疗

2) 乙改型肝炎

皮仰癌乙改型肝炎可抑制持续官能的免疫反应底物以阻止集中于。皮仰癌肝细胞备注约达多种完全相同的就其依赖官能原，最即使如此的乙改型肝炎是能包含所有就其依赖官能原除此以外需依赖官能原递呈肝细胞（APC）识别并抑制合理的免疫反应接收者。20世纪依赖官能原异质官能和抑制的免疫反应依赖官能相对较弱，此时乙改型肝炎也许更好地发挥抑制作用。

能用继发官能肝细胞归因于的乙改型肝炎是典改型的个体既有既有疗，但既有学合成这些乙改型肝炎花费很久，这给同种都是乙改型肝炎的领域留下了空间内。既往既有疗标示出现有的同种都是乙改型肝炎的欠佳，有些甚至也许沾染，而继发官能乙改型肝炎前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等能用继发官能树突锥状肝细胞（DC）既有疗 III/IV 期术后病症，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病症人言存活且有约 50% 的病症存活。

3) 依赖官能 CTLA-4 特异官能

肝细胞致癌官能 T 肝细胞就其依赖官能原 4（CTLA-4）是免疫反应原位肽制剂，CTLA-4 结合 APC 能依赖官能 T 肝细胞功能官能，进而削弱病症自身的免疫反应底物。伊匹单依赖官能可以阻断 CTLA-4 抑制作用，促进 T 肝细胞还原和游离。针灸牙医须要警惕伊匹单依赖官能的抗抑郁药，最常见于的不良底物除此以外腹痛、较低血压、内分泌该系统副底物（如垂体机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲倦。

2010～2011 年两项CPA III 期 RCTs 除此以外标示出伊匹单依赖官能突出大大提较低 III-IV 期病症中所位 OS，28.5% 的病症官能疾病想得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹单依赖官能使用 III 和 IV 期不宜开刀皮仰癌病症的既有疗。现有有数项既有疗仍在展开，以研究完全相同低剂量伊匹单依赖官能针对完全相同依此病症的。

4) 依赖官能 PD-1 特异官能

比如说至死亡者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞备注面的 T 肝细胞共依赖官能肽。正常人许多组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后尽也许依赖官能可能则会的免疫反应接收者，依靠免疫反应耐受。皮仰癌肝细胞备注约达 PD-L1 尽也许依赖官能 T 肝细胞还原和游离，依赖官能 PD-1 特异官能尽也许阻断这一抑制作用。

相比伊匹单依赖官能，依赖官能 PD-1 特异官能的抗抑郁药较极少引发但致癌官能相当，主要的抗抑郁药除此以外腹痛、较低血压、肝炎甚至重症、内分泌官能疾病、肾炎、肾功能官能减退以及肿胀、瘙痒症等皮仰致癌官能底物。

2015 年 EMA 首肯依赖官能 PD-1 特异官能纳武单依赖官能和帕母单依赖官能使用既有疗不宜开刀的 IIIc 和 IV 期皮仰癌，同年 FDA 首肯为首领域纳武单依赖官能和伊匹单依赖官能既有疗中叶皮仰癌。研究表明纳武单依赖官能突出大大提较低 BRAF 野生改型病症的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其既有疗比较依赖官能 PD-1 特异官能与依赖官能 CTLA-4 特异官能或 IFNa 的，以及依赖官能 PD-1 特异官能使用可开刀中叶皮仰癌病症的，现有试制仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 制剂

约 50% 的皮仰癌病症共存 BRAF 突变，突变与光照有关。介导的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过介导丝裂原还原集中于酶（MAPK）通道在肝细胞游离中所发挥最主要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 通道下游的酪氨酸嘌呤。

研究标示出 BRAF 制剂威罗菲尼和约达尤特尼尽也许肇因 III-IV 期 BRAF 突变的病症归因于强烈的接收者，但 6～8 月末后病症则会出现致病和官能疾病成果，这种致病以外是由于 BRAF 再介导或 MEK 突变（参照图 2）。

为首领域 BRAF 制剂和 MEK 制剂尽也许加长 PFS 和 OS，增大底物领军。常见于的制剂副底物除此以外黄疸、疲倦、较低血压、麻木和腹痛，BRAF 制剂还能肇因仰损害，如肿胀、光敏、可能则会射影，甚至皮仰。

图 2 BRAF 制剂引发致病的原理

从新基本功能既有疗

从新基本功能既有疗不仅能改善虚拟的预后，还能大大提较低开刀开刀领军和发散控制领军，其尽也许通过受控底物和术后病理展开分析，对从新基本功能既有疗不接收者的病症可以改用更适当的处置。长期官能皮仰癌的从新基本功能既有疗还处在20世纪阶段，以免疫反应既有疗居多，除此以外酪氨酸、依赖官能 CTLA-4 特异官能、依赖官能 PD-1 特异官能、BRAF 和 MEK 制剂、T-VEC，就其既有疗仍在展开中所。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被首肯使用既有疗中叶皮仰癌。T-VEC 尽也许在肝细胞中所复制并抑制这些肝细胞归因于肝肝细胞-巨噬肝细胞集落抑制位点（GM-CSF），当这些肝细胞裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（从新）基本功能既有疗在中叶皮仰癌的更佳引起了较广的瞩目，大家都在翘首渴望 III 期既有疗的验证结果，鉴于前期试制观察到的不良事件受到影响病症社则会生活数量级，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要注重存活数量级的分析。

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编辑： 汪宇慧